ASCO2017：黑色素瘤原位抑制剂经验告诉我们关于其他癌症的免疫治疗？

自从2002年在黑素瘤病变当中首次测试检查和点选择性剂ipilimumab和tremelimumab以后，白血病致病用药应用领域的试制激增，降更极高了数百起取而代之试制，在化学疗法应用领域的发展也的有降更极高。Ipilimumab，nivolumab和pembrolizumab仍未成为用药转移性白血病的主要用药手段，但是更最重要的药学发展是美国食品和药品管理制度局（FDA）批准三种各有不同的抑制PD-1 / -PD-L1药品在非小缘胞内肺胰脏，肾胰脏，头颈胰脏和肝胰脏，以及早先化学化学疗法。给予用于各有不同特性的审核不会太久，大量的合组试制正在完成，以优化检查和点选择性剂的用到。白血病病变的另有统性无疑将有助于加速其他白血病检查和点选择性的发展并确实明确指出用药致病抑制病毒白血病病变的新策略，如胰脏，胰腺胰脏和非微卫星地球磁场极高结肠胰脏。质子化流体动力学以前白血病检查和点选择性剂的开发，其鲜明的质子化流体动力学更加明显。叛离的方式上除此以外6到12个月的缓慢紧接著，随后发生融合质子化，接着是紧接著后重大突破。尽管在总共10%的病变头上找到了这些各有不同寻常的方式上，他们明确指出了一个疑问，那就是在疟疾好转以后，需坚持用药多久，或者在面对复杂的质子化时是不是继续用药。这些疑问引致了致病质子化用到标准或者是不受RECIST不良影响的标准的更改。不能药学或生物化学好转的病症的疟疾重大突破只能通过重复的短间隔成像完成推定。对于这些病变，在宣布疟疾重大突破之前，允许更大的耐受以适应降更极高的负荷。这些定义将只能应用于用检查和点选择性用药的其他该组织上。应答持续星期白血病致病用药应用领域的一个关键疑问是用药病变用到检查和点选择性剂的用药星期。白血病的以前试制允许用药直到疟疾重大突破；那么，2年是最大持续星期，有几份报告检查和了对致病检查和点选择性剂有应答的病变在暂时用药2到3年后的情况。在大多数情况下，只不过应答的病变在暂时用药后可保持良好缓和。许多不能达到只不过应答并且疟疾重大突破的人尽确实对进一步的致病用药作出质子化。对于给予以外缓和的人，仍未注意到到类似的信息。白血病存活的"尾巴弧线"的存有，现在还有其他白血病，表明许多检查和点选择性发挥作用的质子化者确实会被治愈，或者至少具长期的逃避疟疾重大突破的致病力，并且不只能完成用药。持续用药星期不少于1年不超过2年似乎是合理的。致病涉及神经毒素用ipilimumab注意到到的鲜明的征状方式上和用到PD-1 / PD-L1选择性剂对于那些不能用到这些药品的眼科医生来说是一个挑战。针对这些与致病涉及的不良暴力事件的失败管理制度仍未建立了迭代，这是与检查和点选择性的发挥作用方式上涉及的并且与耐受破坏并不需要涉及的机制。在却是所有用到这些药品的白血病当中，将根据所用到的第一组化学疗法和每种白血病的鲜明病理生理学来注意到特定的征状方式上。有一些信息表明，与致病涉及的不良暴力事件的显现与更好的结果涉及联，但它确实是致病调节剂如和抑制坏死变异免疫（infliximab)的只能，这类致病调节剂显然是与利益涉及的。在肺胰脏病变当中，用到PD-1迟滞剂或PD-1迟滞剂与CTLA迟滞剂联用显现肺结核的几率少于白血病病变。并且白癜风和其他皮肤效应在黑素瘤当中确实比其他白血病更少见。因此药学眼科医生不必有一个更极高的阈值来排除有非特异性疲劳症状的肾上腺疟疾，偶尔用到短期方案来用药确实对那些伴有2级征状的病变有用，药学眼科医生不必注意到3至4级致病涉及征状只能更长期的用药。生物标记物在检查和点选择性剂应用领域最最让人头疼的疑问是，是不是可以定义生物标记来预期用到这些药品的紧接著模型，从而使药学医师尽确实自由选择最有确实对他们作出质子化的病症。在患有黑素瘤或非小缘胞内肺胰脏的病变当中，有很多研究表明可分为三类：那些被T缘胞内伴生并趋向于具凋亡暗示的"炎性"或"的水"基本特征，在该组织学上不能任何T缘胞内或炎症伴生的，并且具非出血或"的水"基本特征，在周边但不具T缘胞内和其他致病缘胞内的。"的水"是最确实对PD-1 / PD-L1绕过发挥作用的，并且已被引致除了具极高更上佳PD-1的T缘胞内。许多研究仍未评估了PD-L1和/或致病缘胞内致病该组织化学染色的发挥作用及其与PD-1 / PD-L1绕过结局的关连。尽管大多数研究认为膜质PD-L1更上佳越极高PD-1 / PD-L1绕过效果越好，很明显，染色PD-L1阴性的病变仍然可以从检查和点选择性当中获益。自由选择这类病变完成此类用药，否定了PD-L1的效用，因为它无法确定哪些病症不应该被用药。暗示PD-1和/或CTLA-4的伴生性CD8 + T缘胞内的数量似乎是检查和点选择性失败的关键加权。PD-1和CTLA-4绕过才可降更极高伴生性T缘胞内。"聚焦"的T缘胞内受体曲谱与PD-1 / PD-L1绕过的很差结果涉及，而与CTLA-4免疫的益处涉及的T缘胞内受体曲谱更多样化的。T缘胞内曲谱另有解读了肠道对白血病的致病质子化，但是本身是检查和点选择性失败的关键关连到，因为降更极高的非同义变体或凋亡和检查和点选择性的结果之间存有关连。新抑制原或可以被T缘胞内识别为抑制原的凋亡核糖体的数量与检查和点选择性剂的结果密切涉及。微环境的性质也在顽抑制或对检查和点选择性的一般来说方面起最重要发挥作用。解读一另有列抑制病毒-γ的凋亡暗示基本特征--可抑止的凋亡确实定义为"炎症性"出血的，并且在多个研究当中具检测点选择性发挥作用的很差结果。它的夺去与对ipilimumab用药的抑制病毒有关。白血病是II类的主要该组织相容性复合体，对PD- 1 /PD- L1的迟滞有积极质子化，并可与之分享抑制病毒-γ叛离基本特征。相反，抑制病毒标示出出转录基本特征(称为IPRES或先天性抑制PD-1免疫)，这与降更极高对黏膜-间质过渡期、缘胞内粘附、缘胞内外基质重构、血管生成和伤口愈合的调控的凋亡暗示有关。在白血病当中少见的PTEN凋亡的其会，对选择性致病具选择性发挥作用，并引致一个"的水"，具极高更上佳的致病选择性STAT，具稀疏和非活性T缘胞内。WNT /β-连环蛋白波形途径的活化与T缘胞内凋亡暗示基本特征的其会之间也存有关联，这引致了伴生性树突缘胞内和"的水"微环境的缺陷。这可以通过用到STING拮抑制剂来克服，其可以降更极高抑制病毒-γ间接地凋亡的暗示。PD-1绕过的大型药学试制当中肠道生物标志物的药学检查和标示出，寡当中性粒缘胞内与淋巴缘胞内数目，时间延迟乳酸天冬氨酸和寡溶解粒缘胞内数量与检查和点迟滞的结果涉及，尽管这些标记物都不能准确地定义哪些病变对用药无效。在观感出对检查和点选择性的时间延迟顽抑制或在初始质子化后对用药产生适应性的顽抑制的当中，抑止JAK1和JAK2凋亡凋亡或β-2微球蛋白其会确实是负责任的，引致T缘胞内致病受损，无法检测抑制原。毫无疑问，这将成为许多各有不同特性的检测点核糖体选择性的先天和适应性抑制性的少见间接地。对这些药品的失败预期将只能更名缘胞内的内在和肠道T缘胞内特异性关连到的融合生物标志物。原文原文：

Dr. Weber， et.al. What Has the Checkpoint Inhibitor Experience in Melanoma Taught Us About Immunotherapy for Other Cancers？ ASCO 2017.此文另有梅斯药学（MedSci)原创编译整理，转载须授权！